此间，孙、刘因荆州归属而发生尖锐矛盾。孙权为避免两面受敌，于建安二十二年（217）春，“令都尉徐详诣曹公请降”。曹操“报使修好，誓重结婚”，应允与孙氏再次通婚。孙权便把精力转向荆州。
四、谋夺荆州，忍辱附曹
据有荆州，是孙权的既定国策。但赤壁战后，他除了原有的江夏郡及分长沙为汉昌郡，无所收益。本得南郡，又不得不忍痛借予刘备，以成掎角之势，共御曹操。他曾遣使告刘备，求共取巴蜀。刘备欲独吞益州，诡称“宗室被攻，而不能自救，无面目以立于天下”，不准孙权染指。孙权派兵推进，刘备部署关、张等大将加以阻拦。后刘备自取益州，孙权闻之大怒，说：“猾虏乃敢挟诈！”（《三国志·鲁肃传》）
建安十九年（214），孙权令诸葛瑾去索回荆州诸郡。刘备说：“吾方图凉州，凉州定，乃尽以荆州与吴耳。”孙权对刘备借地不还，一再以虚假之词拖延很恼怒，便设置长沙、零陵、桂阳三郡长吏，去强行接管。不料，他们统统被关羽赶了回来。孙权即派吕蒙、鲁肃领兵攻取，自驻陆口（今湖北嘉鱼西南），为诸军节度。吴军很快拿下三郡。刘备急速从成都领兵下公安（今湖北公安）。双方剑拔弩张，大战一触即发，适逢曹操领军入汉中，刘备怕益州有失，遣使向孙权求和。孙权也因力量不足，令诸葛瑾回报。双方又重申盟好，于是中分荆州：长沙、江夏、桂阳东属孙权；南郡、零陵、武陵西属刘备。